Identifican once nuevos genes asociados al riesgo de Alzheimer

De “importante paso adelante” ha calificado Jesús Ávila de Grado, director científico del Ciber de Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned), el hallazgo de once nuevos genes, y otros 13 pendientes de análisis, implicados en la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, la forma más común de esta patología, que afecta a más de 35 millones de personas en todo el mundo. Una cifra que se espera que se duplique en 2030.

El trabajo que se publica en la revista “Nature Genetics” ha sido llevado a cabo por un consorcio internacional en el marco del Proyecto Internacional Genómica del Alzheimer (IGAP), y cuenta con importante participación española a través del Consorcio Español de Genética de Demencias (DEGESCO), promovido conjuntamente por el Ciber de Enfermedades Neurodegenerativas y el Sistema Nacional de Salud.

Se han analizado datos del genoma de 74.000 personas de ascendencia europea (25.000 pacientes y 49.000 controles sanos) de 15 países, procedentes de varios Estudios de Asociación del Genoma Completo (Gwas) previos. Así este metanálisis (análisis de trabajos anteriores) ha conseguido reunir la mayor muestra utilizada hasta el momento para el estudio del Alzheimer, lo que le da gran valor estadístico y aporta una visión más amplia de los factores genéticos que contribuyen a la enfermedad de Alzheimer. El trabajo duplica el número de factores de riesgo asociados al desarrollo de esta patología neurodegenerativa y, por tanto, el de posibles dianas terapéuticas. Además amplía la visión de la enfermedad a otras áreas hasta ahora con menos peso, como el sistema inmune.

En su conjunto, “el trabajo vuelve a demostrar que el principal gen de riesgo es ApoE y, aunque detecta genes nuevos, el riesgo atribuible a todos ellos juntos es similar al que genera ApoE”, señala el neurólogo José Luis Molinuevo, que no participa en el estudio, director de la Unidad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos en el Hospital Clínico de Barcelona e investigador principal del programa de detección precoz de Alzheimer de la Fundación Pasqual Maragall. Sin embargo, con esta investigación, señala Jesús Ávila, “poco a poco vamos conociendo los genes de riesgo en la enfermedad de Alzheimer”.

Sistema inmune

Uno de los hallazgos más significativos ha sido el de los genes implicados en la respuesta inmune y la inflamación (HLA-DRB5/DRB1). El Complejo Mayor de Histocompatibilidad (HLA), es una de las regiones más complejas del genoma. Relacionado inicialmente el rechazo de tejidos y órganos trasplantados, se sabe que juega un papel clave en la respuesta inmunológica en general. Esta región se había asociado previamente con el párkinson y la esclerosis múltiple, lo que sugiere que estas patologías neurodegenerativas, en las que se acumulan proteínas anómalas en el cerebro, pueden tener un mecanismo común y una posible diana terapéutica también común.

Además, otros genes identificados confirman vías conocidas de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo el papel de las proteínas beta-amiloide (SORL1, CASS4) y tau (CASS4, FERMT2), signos característicos de la enfermedad de Alzheimer. El gen SORL1 además está asociado con un incremento de riesgo tanto en la enfermedad de alzheimer tardía como en la de origen familiar.

Otros genes identificados como de riesgo apuntan a mecanismos que se sospechaba implicados, como la migración celular (PTK2B) o el transporte de lípidos (SORL1). Además, el metanálisis da pie a nuevas hipótesis relacionadas con la función sináptica del hipocampo (MEF2C, PTK2B), que permite comunicarse a las células entre sí en esta importante estructura relacionada con la memoria y el aprendizaje; el citoesqueleto, que da forma a las neuronas y asegura su correcto funcionamiento y el transporte de sustancias a lo largo del axón (CELF1, NME8, CASS4). También parecen jugar un papel las células mieloides (eritrocitos, plaquetas y glóbulos blancos), así como la forma en que las células microgliales, que constituyen el sistema inmune exclusivo del cerebro (INPP5D), responden ante la inflamación.

Procesar los datos

Ahora toca “digerir” estos nuevos datos, señalan los investigadores, para diseñar nuevas intervenciones médicas y terapéuticas. Algunas posibilidades las apuntaPau Pastor, del departamento de neurología de la Clínica Universidad de Navarra, que resalta el protagonismo de los grupos científicos nacionales en este estudio, “que refleja la capacidad de nuestro país para generar trabajos científicos de envergadura mundial”. Según Pastor, “el mejor conocimiento del componente genético de la enfermedad ayudará en un futuro cercano a clasificar individualmente a los pacientes y personalizar tratamientos efectivos”. Y es que, como destacaba en Julio pasado la revista Nature, no hay que descartar que puedan existir distintos subtipos de alzhéimer con mecanismos diferentes, que responderían a tratamientos diferentes, y los datos genéticos permitirían un abordaje personalizado, como ya ocurre con el cáncer.

No obstante, aclara Jordi Clarimón, investigador principal de la Unidad Genética de Enfermedades Neurodegenerativas del Hospital de la Santa Cruz y San Pablo, “estos hallazgos no cambiarán, al menos a corto plazo, la forma en que se diagnostica y trata la enfermedad de Alzheimer”, pero “ayudan a entender la arquitectura genética de la enfermedad”

Esta investigación no hubiera sido posible sin el amplio esfuerzo de colaboración de investigadores de varios países, “clave para dilucidar los factores genéticos que contribuyen al riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer”, como señala Richard J. Hodes, director del Instituto Nacional para el Envejecimiento, de los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses, que han financiado parte del estudio. María Jesús Bullido, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, Ana Frank, del Hospital Universitario la Paz de Madrid, y Onofre Combarros, del Servicio Neurología del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla de Santander, destacan también la importancia de los trabajos colaborativos, para lograr un número de participantes tan importante como el alcanzado en este estudio, fundamental para identificar nuevos factores de riesgo”. Bullido resalta además la importancia “del trabajo conjunto de investigadores clínicos y básicos, sin olvidar la participación desinteresada de los pacientes y sus familias”.

Dos variantes de Alzheimer

Existen dos variantes de la enfermedad del Alzheimer. Una primer denominada familiar, hereditaria y poco frecuente, que se desarrolla antes de los 65 años, incluso entre los 30 y los 40.  Se han identificado pocos casos en todo el mundo, la mayoría de ellos en Colombia, donde 5.000 personas que viven en las montañas de los Andes que rodean Medellín. El origen de su mal se ha rastreado genéticamente hasta una pareja de origen vasco que se estableció allí a principios del siglo XVIII.

La segunda variante de esta enfermedad conocida como Alzheimer tardío o esporádico, es la forma más común y suele debutar cumplidos los 65 años. Durante mucho tiempo identificar los factores de riesgo de la forma más común, no hereditaria, fue una tarea difícil. Los estudios de asociación del genoma completo (gwas)_facilitaron esta tarea, que señaló al APOE4, relacionado con el metabolismo del colesterol, como culpable de triplicar el riesgo de desarrollar alzhéimer en las personas que lo tienen.